伊籍向劉備（孫彥軍飾）呈上了關羽的求救書信，說明了關羽的情況。此時廖化趕來說明孟達不愿相救。而后士卒來報關羽和其子關平被孫權（吳曉東飾）殺害。張昭進諫吳侯將關羽首級送給曹操（鮑國安飾），讓劉備誤為殺關羽乃曹操之意，東吳便可安全了。曹操被關羽首級嚇到，封其荊王，以王侯之禮葬之。諸葛亮（唐國強飾）推測吳魏所為都是在將殺死關羽之責推于對方，進諫劉備不可興師問罪，先給關羽發喪。曹操安葬關羽后，心神不安，據傳洛陽行宮也常發出異聲怪響，決議另造新殿居住。有一棟梁樹木，工匠斧鋸皆不能伐之，曹操親自拔劍砍之，被樹噴出紅色液體于身上，頓時大驚失色，惶恐離去。曹操回去后頭痛難耐，派人去找華佗，華佗說要打開頭顱，方可去除病根。曹操聽后華佗說自己為關羽刮骨去毒之事，便疑心華佗是想謀害自己為關羽報仇，即命人對華佗嚴刑拷打，華佗臨終前把醫術之書傳給了照顧自己的獄卒。曹操臨終前命眾臣輔佐曹植繼位，且不要讓后人知道自己的墓穴之地。

孫權（吳曉東飾）對劉備（孫彥軍飾）不還荊州很是氣憤。張昭獻策拘禁諸葛瑾家眷，以此要回荊州。劉備擔憂關羽要來與馬超比武，諸葛亮（唐國強飾）書信安撫關羽。劉備、諸葛亮聽過諸葛瑾的來意，假說還給孫權荊州三郡，但寫信意會關羽不還荊州。諸葛瑾帶信向關羽說明來由，關羽看信便知其意，拒絕諸葛瑾的要求。諸葛瑾又來求劉備，劉備說諸葛亮以出巡，自己也勸不了關羽，推辭取漢中后再還荊州。孫權聽過諸葛瑾的回報認為是諸葛亮之計，而諸葛瑾說全是關羽的原因。孫權派人去荊州三郡上任被關羽命人趕回。魯肅獻計請關羽來赴會，如不還荊州就殺之。魯肅設下埋伏，但看關羽只帶幾人前來，十分吃驚。魯肅和關羽一番爭論后，欲殺關羽。關羽挾持魯肅走向岸邊，在援兵的陣前安全離開。

劉禪愚鈍且不理政事。諸葛亮（唐國強飾）請求平定南方暴動，用離間計攻取雍長城，準備與孟獲開戰。馬謖提議攻打孟獲以攻心為上，攻城為下，諸葛亮贊成其策。孟獲得知諸葛亮占領雍長城大驚，命三將領兵攻打。諸葛亮殺死一將，俘獲余下二將卻放走他們，希望化干戈為玉帛。諸葛亮猜到孟獲會親率兵來犯，便設下埋伏，生擒了孟獲。孟獲不服，諸葛亮為收人心而放之，其下兵卒給予糧食并放回。孟獲倚仗瀘水之毒阻止諸葛亮進軍。諸葛亮等馬岱將藥物運來后，命其率部斷掉敵軍糧道。馬岱士卒過瀘水時，因不知有毒，死傷慘重。阿會喃聞訊后悄悄跑去蜀營，向諸葛亮說明了瀘水之毒的原由和過江之法。馬岱率部渡過瀘水，切斷了孟獲的糧道。孟獲派董荼那領兵打通糧道，并暗中派人監視發現了董荼那不戰而回，在其部將的勸說之下，沒有殺掉董荼那。阿會喃和董荼那深夜趁孟獲熟睡時生擒之，并送于諸葛亮。諸葛亮聞孟獲不服，再次放回，并故意讓他看到營中糧草。

魏王病逝，曹丕（楊俊勇飾）繼位，曹彰率十萬兵馬前來奔喪，曹丕知道來者不善，派賈逵為說客，設計收繳曹彰兵馬。十月，曹丕逼漢獻帝退位，封漢獻帝為山陽公，自稱大魏皇帝。漢中王劉備（孫彥軍飾）聞知漢獻帝被逼死，痛苦終日，憂慮成疾不能理事。諸葛亮（唐國強飾）與眾臣商議，言天下不可一日無君，奏請劉備繼位。諸葛亮故此托病不出，劉備前來探望，諸葛亮借此勸得劉備繼帝位。建安二十六年四月，劉備稱帝于成都，改年號為章武。元年七月，為報關羽被害之仇，劉備下命率兵七十萬攻東吳。

馬超起兵