馬謖不聽王平的當道扎營之策，執意屯兵于山上。司馬懿派張郃阻攔王平，自己派兵防守水道，圍山放火。諸葛亮（唐國強飾）看到王平繪制的街亭地圖及軍事布防，悲憤不已，并猜到了司馬懿的戰術，速派楊儀出兵匯合王平解救馬謖。楊儀半途接報街亭失守。諸葛亮聞訊知大勢已去，命將士們準備回漢中。諸葛亮搬運糧草之時，司馬懿率大軍瀕臨城下。諸葛亮撫琴于空城之上，并大開城門。司馬懿聽琴觀勢，誤以為諸葛亮設下埋伏，慌忙撤離，再回來時對諸葛亮之計佩服不已。諸葛亮拒絕三軍將領的求情，依軍法，斬了馬謖，悔恨自己沒聽劉備（孫彥軍飾）遺言不可重用馬謖，自降職務，休整蜀軍，以備伐魏。諸葛亮欲伐魏之時，得知趙云辭世，悲痛不已。

劉琦病亡，魯肅前來祭奠，并提出要回荊州之事。諸葛亮（唐國強飾）據理駁斥，并讓劉備（孫彥軍飾）寫下文書暫借荊州，三人畫押為正。周瑜（洪宇宙飾）看到文書，便知是諸葛亮推脫之計。周瑜便借劉備喪妻之際，假裝讓孫權（吳曉東飾）之妹嫁于劉備，誘劉備前來，借機扣下換回荊州。呂范被派前來提親。諸葛亮聞此既知是周瑜的美人計，便讓孫乾先去東吳提親，后讓趙云保駕劉備前去應許成親，以此既保荊州又結聯盟。劉備路上心中憂慮重重。趙云打來諸葛亮的一個錦囊妙計，劉備看后略為高興。劉備等人以計行事，沿途告知百姓來意，并親自告知了喬國老。國老對吳不悅，并向吳國太賀喜。孫權知道劉備將事情鬧的人人皆知，便讓呂范對劉備嚴加防范，派人封鎖消息，防止國太知道。吳國太叫來孫權，說他和周瑜辦事對兒女不妥，便要約見劉備，如看中，即讓女兒嫁給劉備。孫權也無可奈何。

孫權（吳曉東飾）對劉備（孫彥軍飾）不還荊州很是氣憤。張昭獻策拘禁諸葛瑾家眷，以此要回荊州。劉備擔憂關羽要來與馬超比武，諸葛亮（唐國強飾）書信安撫關羽。劉備、諸葛亮聽過諸葛瑾的來意，假說還給孫權荊州三郡，但寫信意會關羽不還荊州。諸葛瑾帶信向關羽說明來由，關羽看信便知其意，拒絕諸葛瑾的要求。諸葛瑾又來求劉備，劉備說諸葛亮以出巡，自己也勸不了關羽，推辭取漢中后再還荊州。孫權聽過諸葛瑾的回報認為是諸葛亮之計，而諸葛瑾說全是關羽的原因。孫權派人去荊州三郡上任被關羽命人趕回。魯肅獻計請關羽來赴會，如不還荊州就殺之。魯肅設下埋伏，但看關羽只帶幾人前來，十分吃驚。魯肅和關羽一番爭論后，欲殺關羽。關羽挾持魯肅走向岸邊，在援兵的陣前安全離開。

伊籍向劉備（孫彥軍飾）呈上了關羽的求救書信，說明了關羽的情況。此時廖化趕來說明孟達不愿相救。而后士卒來報關羽和其子關平被孫權（吳曉東飾）殺害。張昭進諫吳侯將關羽首級送給曹操（鮑國安飾），讓劉備誤為殺關羽乃曹操之意，東吳便可安全了。曹操被關羽首級嚇到，封其荊王，以王侯之禮葬之。諸葛亮（唐國強飾）推測吳魏所為都是在將殺死關羽之責推于對方，進諫劉備不可興師問罪，先給關羽發喪。曹操安葬關羽后，心神不安，據傳洛陽行宮也常發出異聲怪響，決議另造新殿居住。有一棟梁樹木，工匠斧鋸皆不能伐之，曹操親自拔劍砍之，被樹噴出紅色液體于身上，頓時大驚失色，惶恐離去。曹操回去后頭痛難耐，派人去找華佗，華佗說要打開頭顱，方可去除病根。曹操聽后華佗說自己為關羽刮骨去毒之事，便疑心華佗是想謀害自己為關羽報仇，即命人對華佗嚴刑拷打，華佗臨終前把醫術之書傳給了照顧自己的獄卒。曹操臨終前命眾臣輔佐曹植繼位，且不要讓后人知道自己的墓穴之地。

出師北伐曹丕死后，其子曹睿即位。諸葛亮認為其下皆不足慮，唯司馬懿有謀略。諸葛亮得知司馬懿被革職，認為良機已到，謀劃先出師北伐占領關中地區，進而東進中原滅掉曹操，最后再南下吞并江南滅掉東吳，統一漢室。