原甘肅番臺王廷贊是紀曉嵐揭露“監糧”案內幕盯上的第一個目標，不想此人滴水不露，圓滑至極。紀曉嵐受一街頭雜耍藝人的啟發，邀其模仿王旦望的聲音與紀對話，躲在書房的王廷贊聽到原先與自己串通口徑的上司無情的出賣自己，在為憤恨，不識中了離間計一五一十向紀曉嵐告發了許多實情。并積極地獻計獻策。紀曉嵐輕而易舉便得到了極為復雜，隱秘的細節。 王旦望要派心腹沈師爺，對王廷贊軟硬兼施，誘其翻供。同時亦決定利用皇上對其才智出眾的義女的特殊好感，作為自己在這場特殊較量中取勝的籌碼。卿憐想念其早年救自己于煙花柳巷，表示愿為之赴湯蹈火。 卿憐貌美如花，才思敏捷，給圣上所出的一副難度極大的對聯對出了下聯，贏得眾從青睞。 因王廷贊出爾反爾，皇上假意申飭紀曉嵐辦案不利，發配他遠赴西域，實則是不滿前期而至的和貪功冒進，出師不利，特派紀曉嵐到那里取而代之，蘇卿憐替父送行，因敬重紀曉嵐的為人和學問，以一荷包相贈。

和珅知道紙里包不住火，于是將齊蘇圖的贈銀封好，以便日后上繳以示清白。乾隆暗示銀妃要堅決查辦齊家，銀妃佯裝大義滅親，以死來表示自己不愿讓乾隆為私情所累，乾隆深受感動，表示不再追究齊家。太后此時也出面對銀妃予以袒護。劉全跟蹤紀曉嵐找到工匠住處。瘋癲的洪仁趁眾人不備跑出院子，被劉全劫持。紀曉嵐無意中發現了古大力挖的暗道。和珅惟恐自己被連累其中，于是讓劉全將工匠的藏身之處透露給齊家，再制造洪仁瘋癲之中縱火的假象以害死洪仁。小月夜闖皇宮，讓乾隆秉公執法，查辦齊家，乾隆卻表示礙于親情，無能為力。紀曉嵐再次披露齊家貪贓枉法的罪行，乾隆大怒。齊蘇圖趁紀曉嵐去給工匠送飯之機，將房子點燃。紀曉嵐等人猶如甕中之鱉。

三個完全不同的陌路人各懷心思，只坐在同一張酒桌前。和大耍手腕，拼命拉攏迷惑對紀曉嵐產生誤解的小月，四姑娘則靜觀事態發展，伺機而動。 紀曉嵐明查暗訪，終于找到老病纏身、雙目失明的御醫呂長安。 福康安率大批官兵，興師動眾搜查德和堂藥鋪，一來是詢查呂長安下落，二來是關心丹藥的進展情況，與此同時，一對黑衣女子被小月、四姑娘發經過激烈打斗，小月被綁架。 小小的臨青州突然之間風云際會，幾路人馬蜂擁而至，勾心斗角。四姑娘伺機接近紀曉嵐，二人暗中較量，明里交鋒，紀曉嵐以詩作謎，透露煉丹藥的事，觀察四姑娘的反映，四姑娘如獲至寶，允諾立即釋放小月。 和以只談小月不談政事搪塞匆匆而至的紀曉嵐，紀曉嵐則有意遺下一紙短簽，告之呂長安藏身之地。 這天三更，紀曉嵐造訪德和堂藥鋪，向何掌柜指出煉丹藥的利害弊病，希望他以大局為重，出面保護老友兼親家的御醫呂長安。

經過和珅的一再要求，紀曉嵐告訴和珅關于直隸州縣由于災情而欠收之事。和珅懇請乾隆將用作修繕行宮的款項用于賑災。乾隆和紀曉嵐對他刮目相看。老中堂阿桂讓紀曉嵐幫十五阿哥選老師。考慮到十五阿哥很可能會繼承皇位，紀曉嵐推薦了正直而又默默無聞的朱石君。賈三擔心小月替紀曉嵐說媒，貴寧勸賈三與和珅聯手教訓紀曉嵐。和珅得知貴寧的姐夫就是海升后，頓感“踏破鐵鞋無覓處，得來全不費功夫”，并一改往日對貴寧的冷淡，暗示要想對付紀曉嵐就要先除掉海升這個得力助手，而除掉海升就要從其妻下手。

紀曉嵐與和聯手派人護送御醫呂長安安在回京，這對多年來的冤家對頭即使在相互合作時也不忘反唇相譏，彼此嘲謔。 從呂長安之口，眾人才知四姑娘與十四王爺乃是藥方奇案的罪魁禍首，眼前紙包不住火，陰險毒辣的十四王爺決定丟卒保車，要四姑娘刺殺紀曉嵐后再自殺，以消滅罪跡，眼見自己忠心耿耿追隨的人竟如此冷酷無情，四姑娘徹底絕望，將一劑毒藥一飲而盡。 紫禁城內，皇上召見文武百官，和得意洋洋肆意表功，紀曉嵐巧設圈套，使和、福康安挪用貢品的不義之舉和此后協助自己調查藥方密案的合作之功一一道出，搞得二人一驚一乍。 十四王爺應召入宮見駕，藥方奇案終于到了真相大白的時候。