福康安與和因偷偷挪用貢珠煉取仙丹而惴惴不安，備受太后寵愛的小月跟隨紀曉嵐奉旨赴臨青州，調查藥方疑案，和見阻撓不成，詐稱可助他們一臂之力，騙取皇上信任。幾個人輾轉住進一如意樓。側面打聽到此地有一位名叫黃鐵牙的神醫。 四姑娘尾隨而至，直闖紀曉嵐房間，語帶雙關二人詩詞酬和，心照不宣。小月多疑，頓生不滿。實際上四姑娘此行特為要對御醫呂長安殺人滅口。十四王爺又密授兩位黑衣女子跟蹤四姑娘必要時斬草除根。 名醫世家出身的炳康和香草是青梅竹馬的伙伴，二人勤勤懇懇，為煉就一付能長生不第之仙藥不辭勞苦，炳唐之父，正是才因奶娘暴亡而受牽連的御醫呂長安--神醫黃鐵牙，此番在家鄉被香草之父，德和堂藥鋪何掌柜收留，隱姓埋名。 尷尬人偏遇尷尬事，小月剛剛與逡巡而來，闖入如意樓的和撞個滿懷，又與來無影去無蹤的四姑娘“巧遇”。

紀曉嵐與和聯手派人護送御醫呂長安安在回京，這對多年來的冤家對頭即使在相互合作時也不忘反唇相譏，彼此嘲謔。 從呂長安之口，眾人才知四姑娘與十四王爺乃是藥方奇案的罪魁禍首，眼前紙包不住火，陰險毒辣的十四王爺決定丟卒保車，要四姑娘刺殺紀曉嵐后再自殺，以消滅罪跡，眼見自己忠心耿耿追隨的人竟如此冷酷無情，四姑娘徹底絕望，將一劑毒藥一飲而盡。 紫禁城內，皇上召見文武百官，和得意洋洋肆意表功，紀曉嵐巧設圈套，使和、福康安挪用貢品的不義之舉和此后協助自己調查藥方密案的合作之功一一道出，搞得二人一驚一乍。 十四王爺應召入宮見駕，藥方奇案終于到了真相大白的時候。

"紀曉嵐邀請縣宮張萬節著便裝與自己外出吃飯。席間，不明真相的飯館老板在紀曉嵐的詢問下痛斥張萬節花錢買官、魚肉百姓。張萬節羞怒交加卻不好發作。送走紀曉嵐后張萬節下令逮捕飯館老板以報當日蒙羞之仇。紀曉嵐和小月返回飯館，告知老板真相，老板深感大禍臨頭。紀曉嵐讓其配合自己施計并保證其毫發無傷。面對前來抓捕老板的衙役，扮作乞丐的紀曉嵐大罵張萬節，被一同押走。張萬節正欲對二人用私刑，小月趕到，張萬節這才意識到自己中了計。紀曉嵐建議乾隆在江南開恩科選舉人才。小月跑到房梁上生悶氣，紀曉嵐只得也上房相勸，不想失足摔落。和珅前來探望，幸災樂禍地表示皇上準派自己為主考官，紀曉嵐后悔不迭。乾隆駕到，宣布小月為監督巡閱，以杜絕考場徊私舞弊。得到和珅指示的趙文龍賄賂考官左山傀安排考場作弊之事。左山傀想到自己清白一生卻毫無升遷機會深感不平，最終沒能經受住誘惑。

齊蘇圖對大夫洪仁軟硬兼施，得到了一劑可以使人致瘋的藥方。齊蘇圖讓牢頭將藥放到雞湯里。紀曉嵐用散銀試出湯里有毒。為了麻痹對方，紀曉嵐假裝將湯喝下。小月在和珅手下的胡亂指示下，找遍了每個地方卻一無所獲。銀妃懇請乾隆嚴查齊家暴尸一案，乾隆應允。紀曉嵐無意中得知湯里的藥會使人致瘋，于是將計就計，開始裝瘋。小月發現了一直跟梢的劉全，知道其中有鬼。小月要進宮面圣，和珅忙加以阻攔。這時劉全來報，聽說紀曉嵐瘋了，和珅立刻變得有恃無恐起來。得知紀曉嵐失蹤，乾隆決定查個究竟。乾隆設計假裝巧遇和珅和小月，然后提出要調查吏治，誰先進牢誰贏。和珅大鬧集市，誰知官差視而不見。乾隆假裝要殺小月，官差卻見死不救。三人使盡渾身解數，終于同時入了獄，監獄里發現了瘋瘋癲癲的紀曉嵐，乾隆和小月見狀痛心疾首。乾隆怒斥順天府尹玩忽職守，將其革職查辦。紀曉嵐在大殿之上裝瘋賣傻，把和珅和齊蘇圖一頓臭罵，透露了很多隱情。

乾隆強行指派紀曉嵐為兩江巡撫，與被封為兩江總督的和珅一同視察浙江，和珅與盧焯聽聞大驚。紀曉嵐終日沉浸在與張了了的輕吟曼舞之中，小月賭氣對紀曉嵐不聞不問。張了了在和珅的安排下裝病，紀曉嵐急忙外出買藥，遇到了在此等候的阮媽，阮媽再次當眾羞辱紀曉嵐，紀曉嵐反辱相譏，盧焯的家丁趁機起哄。紀曉嵐狼狽而歸，張了了表示不愿拖累紀曉嵐而假意離去，紀曉嵐急忙勸阻。和珅與盧焯合謀害死阮媽，并嫁禍于紀曉嵐以阻止其南下。