出師北伐曹丕死后，其子曹睿即位。諸葛亮認為其下皆不足慮，唯司馬懿有謀略。諸葛亮得知司馬懿被革職，認為良機已到，謀劃先出師北伐占領關中地區，進而東進中原滅掉曹操，最后再南下吞并江南滅掉東吳，統一漢室。

劉備（孫彥軍飾）因不聽諸葛亮（唐國強飾）的勸說而大敗，現悔恨成疾，命在旦夕。劉備臨終前交代諸葛亮：馬謖不可大用，要深察之，太子如不可輔助，可自立為王。諸葛亮感恩戴德，表示絕不會自立為王。司馬懿進諫曹丕可差使下書，集結五路大軍合力滅蜀。蜀國君臣聞訊惶恐不已。諸葛亮向劉禪說明了他的退兵之策，并差鄧芝出使東吳，向孫權（吳曉東飾）說明其中的利害關系。孫權設下油鼎、武士欲殺鄧芝。鄧芝看此陣勢毫無懼色。正當他舌戰東吳君臣之時，吳卒來報曹丕四路大軍以不戰自退，鄧芝隨即說出諸葛亮退兵之策，并陳述吳蜀乃是唇齒關系，加以利害之說。孫權聽罷派使臣張溫去蜀結盟。蜀臣秦宓與張溫比試才學，張溫欽佩蜀國人才濟濟。諸葛亮笑說張溫深知安國之道。諸葛亮親自為張溫敬酒送行，派鄧芝隨行回禮孫權。曹丕聞訊吳蜀結盟而大怒，親摔水路大軍征討東吳，諸葛亮命趙云襲擊魏國。趙云連勝之時，蜀國南方暴動，諸葛亮命趙云回兵去平暴動。

空城計

魏軍與蜀軍交兵于祁山，司馬懿（魏宗萬飾）屢次中計，于是閉門不出，以逸待勞。劉禪恢復了諸葛亮丞相的職位，但這時諸葛亮的身體已經大不如前。諸葛亮設計引魏軍出戰，司馬懿與諸葛亮斗智斗勇，知道這是諸葛亮的誘敵之計，于是分兵兩路夾擊蜀軍，諸葛亮也做好了周密的部署，分兵四路對抗魏軍。此時魏延（王心海飾）已經有了反心。魏軍慘敗。諸葛亮卻重病倒下，全軍撤回漢中。一年后魏軍率兵四十萬直逼漢中，諸葛亮訂下退敵之策準備再出祁山。連降秋雨，魏軍冒雨而退，諸葛亮乘勢再出祁山。

周瑜（洪宇宙飾）向魯肅等人安排一定要輔助主公成就大業，向孫權（吳曉東飾）推薦魯肅繼任己位。周瑜臨終前大呼“既生瑜，何生亮？”諸葛亮（唐國強飾）得知周瑜死訊，他說服劉備（孫彥軍飾）等人前去吊孝。小喬把周瑜佩劍贈與魯肅，魯肅得知諸葛亮來吊孝，派諸葛謹前去勸回，諸葛亮謝絕，執意要來。程普等人聞訊預謀殺害諸葛亮，魯肅向孫權表明心意，不可殺諸葛亮。祭祀之日，諸葛亮痛哭前來，甘寧拔劍刺向諸葛亮，趙云出劍擊落甘寧之劍。魯肅命程普等人住手，要善待嘉賓。諸葛亮雙手捧劍于程普面前，程普無奈接下。諸葛亮來到周瑜靈前，痛哭中訴說著周瑜一生的輝煌成就，自己也永遠失去一位知己。小喬說出周瑜遺愿：“孫劉交好，以抗曹操（鮑國安飾）。”權觀諸葛亮祭奠之情，對世間流傳公瑾與孔明不和之說不再相信。諸葛亮臨別時告訴魯肅退曹之策，魯肅謝過，感到諸葛亮多情，而周瑜度量太窄。諸葛亮遇見龐統，留給他薦書，希望他來荊州。龐統經魯肅舉薦去見孫權，孫權見他容貌古怪，未能重用。劉備見龐統前來，任他做縣令。三月后，張飛（李靖飛飾）前去視察，看龐統三月不理政事很是氣憤，后觀龐統斷案如神，便把他請回。劉備再見龐統表示慚愧，問諸葛亮為何不修書推薦，