原甘肅番臺王廷贊是紀曉嵐揭露“監糧”案內幕盯上的第一個目標，不想此人滴水不露，圓滑至極。紀曉嵐受一街頭雜耍藝人的啟發，邀其模仿王旦望的聲音與紀對話，躲在書房的王廷贊聽到原先與自己串通口徑的上司無情的出賣自己，在為憤恨，不識中了離間計一五一十向紀曉嵐告發了許多實情。并積極地獻計獻策。紀曉嵐輕而易舉便得到了極為復雜，隱秘的細節。 王旦望要派心腹沈師爺，對王廷贊軟硬兼施，誘其翻供。同時亦決定利用皇上對其才智出眾的義女的特殊好感，作為自己在這場特殊較量中取勝的籌碼。卿憐想念其早年救自己于煙花柳巷，表示愿為之赴湯蹈火。 卿憐貌美如花，才思敏捷，給圣上所出的一副難度極大的對聯對出了下聯，贏得眾從青睞。 因王廷贊出爾反爾，皇上假意申飭紀曉嵐辦案不利，發配他遠赴西域，實則是不滿前期而至的和貪功冒進，出師不利，特派紀曉嵐到那里取而代之，蘇卿憐替父送行，因敬重紀曉嵐的為人和學問，以一荷包相贈。

四姑娘與福康安等陸續趕到云間寺以探虛實，得知呂長安已于前夜奔赴黃泉。 和恐濫用貢珠一事東窗事發，主動找紀曉嵐通融，紀曉嵐一針見血，指出煉取丹藥之方來自于十四王爺之府，與毒死奶娘的藥方本是出自一人之手。和不曾料到自己取寵獻媚之舉，已被別有用心者利用，趕緊做出俯首貼耳狀，求紀曉嵐指點迷津。 在宮中頤養天年的太后接天十四王爺孝敬來的七蓮子茶十分滿意，實為十四王爺心腹的何掌柜匆匆將煉就的“回春丹”獻給和，此物與七蓮子茶同服將是一劑人死地的毒藥。 呂長安在紀曉嵐的安排下以裝死之術掩人耳木哄騙了十四王爺派來的女殺手秋風、球月，在和的協助下，紀曉嵐又導演了一出游街示眾、公開庭審的好戲，不想卻被蒙在鼓里的太后欽差--杜小月攪得熱鬧，四姑娘起了疑心，鼓動小月去京城求見太后。

紀曉嵐到街上散心，遇到j女騷擾，并被冠以浪蕩的名銜。紀曉嵐找皇上，要求替小月做媒，碰到來給皇上送古董的和珅。皇上答應了紀曉嵐的請求，提出交換條件卻欲言又止，和珅不由心虛。原來盧焯家丁被殺是皇上派人所為，由于沒找到和珅與盧焯結黨營私的證據，乾隆再下密令，要求殺手去盧府盜取盧焯的賬目。和珅路過盧府聽聞賬目被盜，讓盧焯不要聲張，以免露出破綻，卻被盧焯告知被盜走的是假賬目，和珅釋然。小月得知皇上已同意為自己做媒，不禁很是失望，小月扮成淑女模樣，倒讓紀曉嵐深感不適。和珅看昆曲時，遇到了美艷的坤角張了了，猛然想起算命先生說紀曉嵐命犯桃花，于是讓張了了引誘紀曉嵐，張了了無奈應允

太后被紀曉嵐的肺腑之言所感動，答應出面參與調查。和珅的文字獄愈搞愈烈。和珅煽動乾隆命紀曉嵐將顏驥的藏書付之一炬，紀曉嵐巧設妙計保住藏書。如玉在和珅的安排下結識小月，小月對如玉的學識很是佩服并求教于如玉。看到小月的學問突飛猛進，紀曉嵐不禁對如玉產生好奇。小月將紀曉嵐介紹給如玉，紀曉嵐對如玉的品行頗為欣賞。和珅將摻有迷hun藥的煙草送給紀曉嵐，趁紀曉嵐神志不清時，和珅讓其寫下顏驥窩藏反書的奏章。如五發現家父的藏書均在紀曉嵐家中，于是誤認為紀曉嵐為霸占藏書而將顏驥迫害致死，不由對紀曉嵐更加仇恨。

紀曉嵐與和聯手派人護送御醫呂長安安在回京，這對多年來的冤家對頭即使在相互合作時也不忘反唇相譏，彼此嘲謔。 從呂長安之口，眾人才知四姑娘與十四王爺乃是藥方奇案的罪魁禍首，眼前紙包不住火，陰險毒辣的十四王爺決定丟卒保車，要四姑娘刺殺紀曉嵐后再自殺，以消滅罪跡，眼見自己忠心耿耿追隨的人竟如此冷酷無情，四姑娘徹底絕望，將一劑毒藥一飲而盡。 紫禁城內，皇上召見文武百官，和得意洋洋肆意表功，紀曉嵐巧設圈套，使和、福康安挪用貢品的不義之舉和此后協助自己調查藥方密案的合作之功一一道出，搞得二人一驚一乍。 十四王爺應召入宮見駕，藥方奇案終于到了真相大白的時候。